Długotrwała skuteczność afatynibu u chorego z obecnością dwóch rzadkich mutacji aktywujących w genie EGFR

Mutacje aktywujące w genie EGFR stanowią uznany czynnik predykcyjny dla terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI). Zastosowanie leków z tej grupy pozwala na uzyskanie obiektywnej odpowiedzi na leczenie u ponad 60% chorych i wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby do około 12 miesięcy. Większość danych dotyczących skuteczności TKI opiera się na badaniach prowadzonych u chorych z częstymi typami mutacji (delecja w eksonie 19. i substytucja L858R w eksonie 21.). U około 10–12% chorych stwierdza się jednak obecność innych mutacji aktywujących. Przedstawiono przypadek chorego z rozpoznaniem zaawansowanego raka gruczołowego płuca, u którego stwierdzono obecność dwóch rzadkich wariantów mutacji aktywujących (p.Gly719Ser oraz p.Leu861Gln). Zastosowanie afatynibu pozwoliło na uzyskanie u chorego częściowej odpowiedzi na leczenie przy jednoczesnej dobrej tolerancji prowadzonego leczenia, a korzyść kliniczną obserwowano przez ponad 20 miesięcy. Wartość afatynibu u chorych z obecnością rzadkich mutacji w genie EGFR oceniono w badaniach prospektywnych (LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6). Wykazano, że chorzy z rzadkimi mutacjami w genie EGFR stanowią grupę heterogenną, a typ mutacji determinuje skuteczność prowadzonego leczenia. Grupą o najbardziej korzystnym rokowaniu są chorzy z obecnością mutacji punktowych w eksonie 18., w tym również chorzy u których współistnieją one z inną mutacją punktową

Use of next-generation sequencing in daily routine practice

Developments in molecular diagnosis and implementation of mutation-driven targeted therapy marked a milestone in cancer treatment. Next-generation sequencing allows sequencing of a high number of nucleotides in a short time and from a limited quantity of pathology or cytology specimens. This is a review of actual indications, utility of next-generation sequencing, and availability of targeted therapies in different neoplasms. We present the European Society for Medical Oncology Precision Medicine Working Group recommendations for tumor multigene sequencing use with the Scale for Clinical Actionability of molecular Targets ranking determined for each alteration

PD-L1-Positive High-Grade Triple-Negative Breast Cancer Patients Respond Better to Standard Neoadjuvant Treatment-A Retrospective Study of PD-L1 Expression in Relation to Different Clinicopathological Parameters.

Triple negative breast cancer (TNBC) is typically a high-grade breast cancer with poorest clinical outcome despite available treatment modalities with chemo-, immuno- and radiotherapy. The status of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) is a prognostic factor closely related to programmed death ligand 1 (PD-L1) expressed on T lymphocytes modulating antitumor immunity. Immune-checkpoint inhibitors (ICI) are showing promising results in a subset of breast cancer patients in both neo- and adjuvant settings. Pathologic complete response (pCR) after neoadjuvant treatment was found to be associated with better prognosis. We analyzed the prognostic and predictive significance of PD-L1 (SP142 assay) immunohistochemical expression on TNBC patients' samples as illustrated by pCR with regard to its relation to treatment regimen, stage, BRCA mutational status and outcome. Furthermore, we analyzed a few other clinicopathological parameters such as age, TILs and proliferation index. The study highlighted a positive role of PD-L1 evaluation for personalized pCR probability assessment. Although considerable research was made on comparison of PD-L1 level in TNBC with different patient parameters, to our best knowledge, the relation of PD-L1 status to pCR while taking treatment regimen and stage into consideration was so far not investigated

Molecular diagnostics of cancers – practical approach

Wprowadzenie do leczenia chorób nowotworowych terapii celowanych opartych na przeciwciałach monoklonalnych lub drobnocząsteczkowych inhibitorach kinaz doprowadziło, u wybranych chorych, do istotnej poprawy efektów leczenia. Uzyskanie wydłużenia czasu przeżycia bez progresji choroby czy przeżycia całkowitego wiąże się jednak z koniecznością wykonania na etapie diagnostyki szeregu oznaczeń molekularnych. Ich mnogość narzucana zapisami programów lekowych stwarza ogromne problemy we właściwym doborze poszczególnych oznaczeń oraz stanowi istotne wyzwanie w procesie rozliczenia wykonanych badań. W niniejszym opracowaniu podsumowano najważniejsze aspekty diagnostyki molekularnej nowotworów zalecanej i dostępnej w praktyce klinicznej w Polsce.Wprowadzenie do leczenia chorób nowotworowych terapii celowanych opartych na przeciwciałach monoklonalnych lub drobnocząsteczkowych inhibitorach kinaz doprowadziło, u wybranych chorych, do istotnej poprawy efektów leczenia. Uzyskanie wydłużenia czasu przeżycia bez progresji choroby czy przeżycia całkowitego wiąże się jednak z koniecznością wykonania na etapie diagnostyki szeregu oznaczeń molekularnych. Ich mnogość narzucana zapisami programów lekowych stwarza ogromne problemy we właściwym doborze poszczególnych oznaczeń oraz stanowi istotne wyzwanie w procesie rozliczenia wykonanych badań. W niniejszym opracowaniu podsumowano najważniejsze aspekty diagnostyki molekularnej nowotworów zalecanej i dostępnej w praktyce klinicznej w Polsce

Myocardial Expression of PPAR γ

Activation of PPARs may be involved in the development of heart failure (HF). We evaluated the relationship between expression of PPARγ in the myocardium during coronary artery bypass grafting (CABG) and exercise tolerance initially and during follow-up. 6-minute walking test was performed before CABG, after 1, 12, 24 months. Patients were divided into two groups (HF and non-HF) based on left ventricular ejection fraction and plasma proBNP level. After CABG, 67% of patients developed HF. The mean distance 1 month after CABG in HF was 397±85 m versus 420±93 m in non-HF. PPARγ mRNA expression was similar in both HF and non-HF groups. 6MWT distance 1 month after CABG was inversely correlated with PPARγ level only in HF group. Higher PPARγ expression was related to smaller LVEF change between 1 month and 1 year (R=0.18, p<0.05), especially in patients with HF. Higher initial levels of IL-6 in HF patients were correlated with longer distance in 6MWT one month after surgery and lower PPARγ expression. PPARγ expression is not related to LVEF before CABG and higher PPARγ expression in the myocardium of patients who are developing HF following CABG may have some protecting effect

PPAR Gamma Expression Levels during Development of Heart Failure in Patients with Coronary Artery Disease after Coronary Artery Bypass-Grafting

Genetic research has elucidated molecular mechanisms of heart failure (HF). Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) seem to be important in etiology of HF. The aim of study was to find the correlation between PPARγ expression during development of HF in patients and coronary artery disease (CAD) after coronary artery bypass-grafting (CABG). Methods and Results. We followed up 157 patients (mean age 63) with CAD without clinical, laboratory, or echo parameters of HF who underwent CABG. Clinical and laboratory status were assessed before CABG and at 1, 12, and 24 months. During CABG slices of aorta (Ao) and LV were collected for genetic research. HF was defined as LVEF <40% or NT-proBNP >400 pg/mL or 6MWT <400 m. Patients were divided into 2 groups: with and without HF. PPARγ expression in Ao and LV was not increased in both groups at 2-year follow-up. Sensitivity of PPARγ expression in Ao above 1.1075 in detection of HF was 20.5% (AUC 0.531, 95% CI 0.442–0.619). Positive predictive value (Ppv) was 85.7%. Sensitivity and specificity of PPARγ expression in the LV in detection of HF were 58% and 92.9%, respectively (AUC 0.540, 95% CI 0.452–0.626). Ppv was 73.2%. Conclusion. PPARγ expression in Ao and LV was comparable and should not be used as predictive factor for development of HF in patients with CAD after CABG

Diagnostyka molekularna nowotworów – podejście praktyczne

Wprowadzenie do leczenia chorób nowotworowych terapii celowanych opartych na przeciwciałach monoklonalnych lub drobnocząsteczkowych inhibitorach kinaz doprowadziło, u wybranych chorych, do istotnej poprawy efektów leczenia. Uzyskanie wydłużenia czasu przeżycia bez progresji choroby czy przeżycia całkowitego wiąże się jednak z koniecznością wykonania na etapie diagnostyki szeregu oznaczeń molekularnych. Ich mnogość narzucana zapisami programów lekowych stwarza ogromne problemy we właściwym doborze poszczególnych oznaczeń oraz stanowi istotne wyzwanie w procesie rozliczenia wykonanych badań. W niniejszym opracowaniu podsumowano najważniejsze aspekty diagnostyki molekularnej nowotworów zalecanej i dostępnej w praktyce klinicznej w Polsce.Wprowadzenie terapii celowanych opartych na przeciwciałach monoklonalnych lub drobnocząsteczkowych inhibitorach kinaz do leczenia chorob nowotworowych doprowadziło do istotnej poprawy wynikow leczenia wybranych chorych. Wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby czy przeżycia całkowitego wiąże się jednak z koniecznością wykonania na etapie diagnostyki szeregu oznaczeń molekularnych. Ich mnogość – narzucana zapisami programow lekowych – stwarza ogromne problemy we właściwym doborze poszczegolnych oznaczeń oraz stanowi istotne wyzwanie w procesie rozliczania wykonanych badań. W tym opracowaniu podsumowano najważniejsze aspekty diagnostyki molekularnej nowotworow zalecanej i dostępnej w praktyce klinicznej w Polsce

Validation of selected medical centers involved in molecular diagnostics of cancer in the field of EGFR1 mutations determination

Rak płuca to jeden najczęściej występujących nowotworów złośliwych w Polsce i na świecie. Według danych statystycznych rocznie jest przyczyną zgonów 1,3 miliona osób na całym świecie. W niedrobnokomórkowym raku płuc (NDRP) u niektórych chorych (10&#8211;15% Ameryka Północna i Europa Zachodnia; 30&#8211;35% Japonia i Wschodnia część Azji) występują mutacje somatyczne w genie receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) powodujące stałą aktywność tego receptora. Występowanie takich mutacji ściśle wiąże się ze skutecznością działania niektórych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI). Określenie statusu genu EGFR jest kluczowe w doborze najbardziej odpowiedniego schematu leczenia chorych z NDRP. Celem tej pracy jest wykazanie, czy ośrodki zaangażowane w diagnostykę molekularną chorób nowotworowych posiadają odpowiedni potencjał, aby skutecznie przeprowadzić analizę statusu genu EGFR1 w zakresie zmian w eksonach 19. i 21. Dodatkowym celem jest wypracowanie odpowiednich standardów postępowania. Wynikiem przeprowadzonego procesu walidacji są następujące zalecenia dla laboratoriów diagnostycznych: 1. Materiał do izolacji DNA powinien zawierać nie mniej niż 50% utkania nowotworowego; 2. Ujednolicenie procedury izolacji DNA ze skrawków parafinowych wymaga stosowania gotowego zestawu do izolacji DNA; 3. W przypadku braku jednoznacznego wyniku, powinno się wykorzystać dwie metody oznaczania mutacji, zaleca się, aby jednego z wykonywanych oznaczeń dokonać przy wykorzystaniu metody sekwencjonowania bezpośredniego; 4. Zaleca się rozszerzenie panelu analizowanych eksonów do 18., 19., 20. i 21.; 5. Od momentu wypisania skierowania na badanie diagnostyczne do momentu przekazania wyniku badania nie powinno upłynąć więcej niż 10 dni roboczych. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 3: 138&#8211;145Lung cancer is one of the most common cancers in Poland and abroad. According to statistics, it causes the death of 1.3 million people per year worldwide. In a nonsmall cell lung cancer (NSCLC), some patients have somatic mutations in the gene for epidermal growth factor receptor (EGFR), resulting in a constant activity of this receptor (10&#8211;15% patients of North American and Western European origin, and 30&#8211;35% of patients from Japan and Eastern Asia). The occurrence of such mutations is closely associated with efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKI). Thus, determination of EGFR status is crucial in selecting the most appropriate treatment of patients with NSCLC. The aim of this paper is to show whether the laboratories involved in molecular diagnostics for cancer have the potential to effectively determinate the mutation status (in exons 19 and 21) of the EGFR1 gene. An additional objective is to develop appropriate standards for mutation testing in non-small cell lung cancer. As the result of valiadtion process conducted in the study, the following recommendations for diagnostic laboratories were approved: at least 50% of cancer cells should be present in a tissue for DNA isolation; 2. The method of DNA isolation should be standardized, the most appropriate is usage of DNA isolation kits; 3. In case of equivocal results two independent molecular methods should be employed, one of them should be direct sequencing; 4. It is recommended to extend the panel of analyzed exons to 18, 19, 20 and 21; 5 The turnaround time (TAT) should not take more than 10 working days Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 3: 138&#8211;14

Consensus on methods of development of clinical practice guidelines in oncology under the auspices of Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology and the Agency for Health Technology Assessment and Tariff System

Introduction.As the changes leading to improvement of cancer care in Poland have shown the need to introduce clinical practice guidelines into the health care system, it has become clear that no methodological standard of the process for guidelines preparation has been established so far. The following process aims to present a unified and comprehensive clinical practice guidelines (CPGs) development methodology. Materials and methods.A review of globally recognised methods used by guideline development groups was prepared, informing the discussion during three plenary meetings and extensive consultations in writing. The resulting document was unanimously approved by a group of 24 methodologists and clinical experts, and has been formally recognized as a standard for CPGs development by the management of the National Institute of Oncology and the Agency for Health Technology Assessment and Tariff System. Results.Within the process, 43 recommendations were formulated to create unified and comprehensive rules for guideline development within the Polish healthcare system. Conclusions.The presented methods are consistent with the globally recognized tools and methods of guideline development, such as GRADE and ADAPTE, and follow quality criteria described by AGREE II. The process supports the development of high-quality guidelines within a resource-constrained setting by allowing to choose between adoption, adaptation, or de novo development of either the whole document of guidelines or particular recommendations